Δημιουργία Δικτύου Τηλεπαρακολούθησης και Σηματοδότησης του Ήπατος-Νεφρού, Βασισμένο Στην Υπόθεση Τηλεπισκόπησης

Αρχικός τίτλος: A Network of SLC and ABC Transporter and DME Genes Involved in Remote Sensing and Signaling in the Gut-Liver-Kidney Axis

Ηλεκτρονική διεύθυνση: https://www.nature.com/articles/s41598-019-47798-x#Sec11

 [[category:Υγεία ]]

Η ακόλουθη μελέτη αφορά τη δημιουργία ενός δικτύου ADME επικοινωνίας οργάνων και την αλληλεπίδραση τους το οποίο στηρίζεται στη θεωρία τηλεπισκόπησης και σηματοδότησης. Η  υπόθεση της τηλεπισκόπησης και σηματοδότησης υποστηρίζει ότι ένα δίκτυο ADME που βασίζεται στο γονίδιο, συμπεριλαμβανομένων των μεταφορέων «φαρμάκων» SLC και ABC, των ενζύμων μεταβολισμού «φαρμάκων» (DMEs) και των ρυθμιστικών γονιδίων, είναι απαραίτητο για την επικοινωνία μεταξύ οργάνων μέσω μεταβολιτών, αντιοξειδωτικά, μικροβιολογικά προϊόντα του εντέρου, διαλυμένες ουραιμικές ουσίες και ουραιμικές τοξίνες.

Οι μεταφορείς πολλών ειδικών φαρμάκων απαρτίζονται από 50-100 μεταφορείς διαλυτών (SLC) και κασέτας δέσμευσης ΑΤΡ (ΑΒΟ) που εκφράζονται σε όλους τους επιθηλιακούς ιστούς καθώς και σε πολλούς μη επιθηλιακούς ιστούς σε όλο το σώμα. Οι αναλύσεις  γονιδίων έδειξαν ότι πέρα από τοξίνες και ναρκωτικά ρυθμίζουν την κίνηση και το μεταβολισμό των μορίων σηματοδότησης (οξέα ορμόνες ουρικό οξύ κλπ). Έτσι λοιπόν οι φαρμακοβιομηχανίες εστίασαν στην μεταφορά νέων φαρμάκων που σχετίζονται με τα νεφρά μέσω των OAT1 και OAT3 μεταξύ SLC και ABC.Οι έρευνες έδειξαν ότι πολλοί από τους μεταβολίτες που μεταφέρονται μέσω ΟΤΑ1 μέσω του νεφρικού συστήματος  τροποποιούνται από τα DME φάσης Ι και φάσης ΙΙ (π.χ. σούλφωση, γλυκουρονιδίωση δείχνουν σχέσεις μεταξύ μεταφορέων DME στο έντερο, το ήπαρ και τα νεφρά. Όλη αυτή η επικοινωνία οργάνων οργανισμών και μικρών οργανικών μορίων ονομάστηκε υπόθεση τηλεπισκόπησης και σηματοδότησης. Η αλληλεπίδραση που περιλαμβάνει μεταφορά πολυειδής και ένζυμα είναι ένα βήμα για τη σύνδεση με τους μεταβολίτες και τα μόρια που εμπλέκονται στην επικοινωνία μεταξύ οργάνων , κάνοντας έτσι ειδική έρευνα στις επικοινωνίες μεταξύ των οργανισμών που περιλαμβάνουν μικρά μόρια και ADME γονίδια /πρωτεΐνες. Το σύνολο  DMEς μεταφορέων SLC και ABC καθώς και η αλληλεπίδραση τους με άλλα γονίδια των πυρηνικών υποδοχέων ορίζει το δίκτυο τηλεπισκόπισης και σηματοδότησης που αφορούν την επικοινωνία του ήπαρ, νεφρών και του εντέρου και εμπλέκονται στην επικοινωνία με μεταξύ οργάνων μέσω μεταβολιτών και σηματοδοτικών μορίων.  Η σύνδεση αυτή υπήρξε δύσκολο να καθοριστεί καθώς στις έρευνες βρέθηκαν πολλά άγνωστα ένζυμα και μεταφορείς που μέχρι και σήμερα η λειτουργία τους είναι άγνωστη.
Η εξέταση της σύνδεσης πραγματοποιήθηκε με τη δημιουργία και την ανάλυση δικτύων, η οποία κατάφερε να δείξει πως γίνεται η λειτουργία γονιδίων και οργάνων. Εξετάστηκαν 2 περιπτώσεις. Στην πρώτη περίπτωση το πρότυπο έκφρασης  είναι το ίδιο σε πολλούς ιστούς για ένα σύνολο γονιδίων , αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια λειτουργούν σε ίδιες οδούς.Από την άλλη πλευρά, εάν το πρότυπο έκφρασης είναι διαφορετικό, αυτό υποδηλώνει ότι τα γονίδια λειτουργούν σε ανόμοιες οδούς σε διαφορετικούς ιστούς.
 
Στην παρακάτω εικόνα χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα έκφρασης από τον άτλαντα ανθρώπινης πρωτεΐνης δημιουργήθηκε μήτρα συσχέτισης από τα 3 σχετικά με τον μεταφορέα γονίδια, αυτή η μήτρα μετατράπηκε σε δίκτυο, τοποθετώντας τα γονίδια ως κόμβους και τις συσχετίσεις ως άκρες, αν υπάρξει συσχέτιση γονιδίων στη μήτρα θα υπάρξει και σύνδεση με ένα άκρο στο δίκτυο. 

[[Αρχείο:11.png]]


Η δημιουργία αυτού του δικτύου με ανοιχτή διάταξη είναι μια αξιοπρόσεκτη δομή ομαδοποίησης. Η χαρτογράφηση των χρωμάτων  ακμής δείχνει ότι τα συσσωματώματα ανήκουν στους ίδιους ιστούς. Το σύνολο των δεδομένων άτλας (ανθρώπινοι ιστοί) χρησιμοποιήθηκε στην αρχή του δικτύου για τη δημιουργία του, έπειτα τα γονίδια συνδέθηκαν με του διαφόρους ιστούς , ο κατάλογος αυτός μετά οδηγήθηκε στα ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων και τους 3 μεταφορείς. . Αυτό το σύνολο γονιδίων στη συνέχεια μετασχηματίστηκε σε ειδικό ιστό SLC και ABC μεταφορέα και DME δίκτυο

Για την απεικόνιση δικτύου με υψηλότερη μέση έκφραση για ζευγάρια ομο-εκφρασμένων γονιδίων χρησιμοποιήθηκε η διάταξη οπού τα γονίδια εμφανίζονται ως κυκλικοί κόμβοι και τα συνδέουν γραμμές στις οποίες το χρώμα τους αντιστοιχεί στον ιστό προέλευσης αλλά και κατάληξης στον οποίο έχουν την υψηλότερη εκδήλωση. Έτσι δίνεται προσοχή στους ιστούς στους οποίους τα ζευγάρια έχουν τη μεγαλύτερη έκφραση. Η ανάλυση της θέσης γονιδίων στο υποδίκτυο εντέρου, ήπαρ και νεφρών παρατηρήθηκαν και άλλοι παράγοντες οι οποίοι φαίνεται να είναι και αυτοί κόμβοι του δικτύου. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για να γίνει κατανοητό πως για να προσδιοριστεί αν τα γονίδια τροποποιήθηκαν όταν ένας από τους παράγοντες μεταγραφής διαγράφηκε ή χημικώς ενεργοποιήθηκε.

[[Αρχείο:13.png]]

Οι μεταφορείς  SLC22, SLC25 και SLC35 συνδέονται σε μεγάλο βαθμό στο δίκτυο SLC, ABC και DME του εντέρου-ήπατος-νεφρού. Αν αναλύσουμε τις οικογένειες μεταφορέων στο δίκτυο θα δημιουργηθεί ένα γονιδιακό δίκτυο ομοιογένειας. Σε αυτό το δίκτυο, οι άκρες αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των συνδέσεων που υπάρχουν μεταξύ γονιδίων στην οικογένεια κόμβων προέλευσης και κόμβου στόχου. Το χρώμα του κόμβου αντιπροσωπεύει τον αριθμό των σημαντικών συνδέσεων ανά κόμβο (π.χ. τον βαθμό κόμβου), όπου οι σκούροι μπλε κόμβοι έχουν πολλές συνδέσεις και επομένως είναι κεντρικές και διανομέα και οι γαλάζιοι κόμβοι έχουν λίγες συνδέσεις και έτσι είναι πιο περιφερειακές.

[[Αρχείο:14.png]]

[[Σχεδίαση ενός δοκιμαστικού δικτύου ADME με τηλεπισκόπηση]].
 
Όπως είδαμε το ήπαρ το νεφρό και το έντερο σε συνδυασμό με τα γονίδια σχηματίζουν ένα δίκτυο με κόμβους και συνδέσεις μεταξύ των οργάνων. Η τηλεπισκόπηση στηρίζει ότι η επικοινωνία μεταξύ οργάνων μικρών μορίων εγείρεται από μεταφορείς και ένζυμα. Για να αναπτύξουμε ένα τέτοιο δίκτυο τηλεπαρακολούθησης αναλύθηκαν κατάλογοι ΑDME(γονίδια για το χειρισμό των φαρμάκων) σε σχέση με τα γονίδια φυσιολογίας. Η προσπάθεια στηρίχθηκε από τη φαρμακοβιομηχανία η οποία κατασκεύασε τη λίστα των γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό των φαρμάκων. Με την ανάλυση αυτή εντοπίστηκαν γονίδια μεταφορείς πως συνδέονταν με τα όργανα πως γονίδια από τον κατάλογο ADME συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τα γονίδια του μεταφορέα στο δίκτυο του ήπατος-ήπατος-νεφρού. Επίσης διαπιστώθηκε και η σύνδεση μεταξύ των οργάνων οδηγώντας σε ένα υποθετικό δίκτυο τηλεειδοποίησης και σηματοδότησης ADME για τον άξονα του ήπατος και του νεφρού. Είδαμε ακόμη τους μη μεταφορείς ΑDME. Ως αποτέλεσμα περιγράφεται έτσι ένα σύστημα αλληλεπίδρασης γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των οξέων των τριών οργάνων το δικτύου. 

[[Αρχείο:12.png]]

Στο δίκτυο τηλεανίχνευσης εντοπίζονται μεταφορείς που συνδέονται στο χειρισμό μεταβολικών οξέων σε διάφορα όργανα, κάποιοι απ αυτούς ήταν στο πυρήνα ADME και κάποιοι ως γείτονες στο δίκτυο. , το δίκτυο τηλεπισκόπησης και σηματοδότησης παραμένει σε μεγάλο βαθμό ένα υποσύνολο του πλήρους δικτύου εντέρου-ήπατος-νεφρού των γονιδίων SLC, ABC και DMΕ , που εστιάζει στην επικοινωνία οργάνων μέσω των  μεταφορέων  και άλλων γονιδίων. Το αποτέλεσμα της μελέτης μας λοιπόν είναι η αναγνώριση ενός "δικτύου τηλεπισκόπησης και σηματοδότησης" που περιλαμβάνει μεταφορείς SLC και ABC, DMEs, βασικές ρυθμιστικές και άλλες πρωτεΐνες στον άξονα του ήπατος-εντέρου-νεφρού.

Παρόλα αυτά για να φτάσουμε στη τελειοποίηση ενός  δικτύου θα πρέπει να εισαχθούν και άλλοι μεταφορείς καθώς είναι πιθανό να περιλαμβάνονται πολλαπλά όργανα και μονοπάτια επικοινωνίας μεταξύ οργάνων και μορίων.